Психофармакологические аспекты рекреационного употребления N, N-Диметилтриптамина (DMT)

N, N-диметилтриптамин (DMT) представляет собой индол-алкалоид, широко распространенный в естественных условиях. Из наиболее распространенных растений, содержащих DMT, можно выделить следующие: Phalaris, Delosperma, Acacia, Desmodium, Mimosa, Virola и Psychotria. Не так давно DMT был обнаружен в листьях цитрусовых растений (Servillo et al., 2012), а также в листьях, семенах, и внутренней коре Mimosa Tenuiflora (Gaujac et al., 2012).

Для профессионального сообщества DMT представляет интерес, как рекреационное вещество, после употребления которого в высоких дозах, в состоянии возникают зрительные галлюцинации. DMT является одним из основных ингредиентов, различных шаманских настоек, и отваров (аяуаска, «лиана духов», яге), которые используются аборигенами Южной Америки на протяжении веков, и по настоящее время. Как рекреационном наркотике в странах Восточной и Западной Европы, а также Северной Америки, о DMT, заговорили около 10 лет назад (Tupper, 2008).

Рекреационное употребление DMT

В конце 1990 годов прошлого столетия, Рик Штрассман впервые за 20 лет изучения DMT, провел исследования с участием добровольцев, по изучению действия галлюциногенов, изучив психоактивные эффекты данной группы веществ, на основе самоотчетов участников исследования. Все добровольцы получали DMT, в тщательно контролируемых условиях эксперимента (Strassman et al., 1994, 1996). Результатом исследования стала книга Штрассмана, которая была опубликована как научно-популярная литература (Strassman 2001). По мнению некоторых авторов, рекреационное употребление DMT растет в последние годы. Cakic et al., (2010) пишут, что 31% потребителей DMT, в качестве основного мотива потребления наркотика, относят «расширение границ сознания», и «психотерапевтическое действие». На нелегальном рынке DMT представлен в виде капсул, под названием «Pharmahuasca». Капсулы, содержат DMT в виде свободного основания, и ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), например, синтетический гармалин, или порошок из Гармалы обыкновенной (насыщена бета-карболинами) (Brierley, Davidson, 2012; Lanaro et al., 2015). По мнению некоторых исследователей, соединения класса 25I-NBOMe, представляют большую опасность для психического здоровья, чем соединения, полученные из растительной основы (Hill et al., 2013; Lowe et al., 2015). Не так давно стали появляться отдельные публикации, посвященные нейропротективным свойствам эндогенного DMT (Frecska, 2008). Большинство побочных явлений вследствие употребления галлюциногенов -это различные психические нарушения: страх, персекуторные переживания, транзиторные паранойяльные нарушения, тревога, витальная тоска, адинамическая депрессия, которые могут привести к опасным последствиям для потребителей, в также посторонних лиц (Carbonaro et al., 2015). В лабораторных условиях, с участием добровольцев, употреблявших псилоцибин, у 30% из них наблюдались различные психические нарушения, что сопоставимо с данными полученными вследствие употребления DMT. (Carbonaro et al, 2015). Как правило, при разовом, или эпизодическом употреблении DMT, у потребителей не возникает серьезных физических проблем, однако, во многих исследованиях отмечается развитие тяжелых психотических нарушений (Cozzi et al., 2009).

Эндогенная роль DMT

DMT определяется в низких концентрациях в тканях головного мозга. Ранее считалось, что эндогенный DMT находится в низких концентрациях, с целью возможных и потенциальных фармакологических эффектов в организме, но два открытия изменили этот взгляд. Во-первых, связанные с биогенными аминами рецепторы (TAAR) могут активироваться DMT (Bunzow et al., 2001). Во-вторых, DMT может подвергаться локальной секвестрации в везикулах, выполняя хранение нейротрансмиттеров в значимых концентрациях, что способствует активации других рецепторов, например, серотонина (Nagai et al., 2007; Cozzi et al., 2009). DMT может выполнять определенную роль в нормальном физиологическом функционировании организма, а также в развитии тех, или иных психопатологических нарушений. Принято считать, что серотониновая система является основным предиктором развития психоделических эффектов, связанных с употреблением DMT. Однако, наряду с психоделическими эффектами, после употребления DMT, наблюдаются и другие проявления, которые не связаны с серотонином, и другими моноаминергическими системами, такие как миоклонии, ретропульсия, интенционный тремор. На протяжении всего периода изучения DMT, высказывались различные гипотезы о роли вещества в различных психических процессах: мечтание, творчество, воображение, экстаз, реакции утраты, а также в развитии психотических состояний с нарушенным сознанием (Strassman 2001). Потенциально DMT может выступать в роли нейротрансмиттера в процессах передачи сигнальной функции в областях головного мозга, отвечающих за сенсорное восприятие (Wallach, 2009). Авторы других гипотез о роли DMT в организме, предполагают, что DMT играет важную роль в патогенезе психических расстройств. Результаты ранних исследований DMT говорили о том, что вещество, может выступать в роли «шизотоксина», и являться ключевым фактором, в развитии шизофрении (Szara 2007). Данная гипотеза в настоящее время не рассматривается как перспектива дальнейших исследований, хотя по-прежнему считается, что DMT, играет одну из главных ролей в развитии психотической симптоматики (Daumann et al., 2010; Warren et al., 2012). Недавние исследования говорят о том, что DMT обладает нейропротективным действием (Frecska et al., 2013). Не так давно Jacob и Presti предположили, что эндогенный DMT может выступать в роли «постоянного анксиолитика», благодаря физиологически низкой концентрации в организме (Jacob and Presti, 2005). Изменения в психических функциях, возникают только при употреблении высоких доз DMT. Достигаемая таким образом высокая концентрация вещества аналогична таковой, которая отмечается в синапсе при релизинге эндогенного DMT (Wallach, 2009).

Фармакокинетика DMT

В условиях эксперимента внутривенное введение кроликам раствора DMT помеченного радионуклеотидами, приводило к поступлению в ткани головного мозга в течение 10 секунд. В дальнейшем вещество экскретировалось через почки. В последующие 24 часа после введения, никаких следов DMT, или его метаболитов в моче лабораторных моделей не обнаруживалось. Однако, спустя 2 дня, и спустя 7 дней, DMT можно было обнаружить в концентрации 0,1% от начальной дозы вводимого раствора (Vitale et al., 2011). Полученные данные указывают на то, что даже после полного выведения DMT из кровеносного русла, следовые концентрации DMT все еще присутствует в ЦНС, что говорит о синтезе вещества в организме. Эффекты DMT по данным клинических опросов потребителей после внутривенного введения вещества в «типичной» дозе от 0,1 до 0,4 мг/кг, достигают своего пика спустя 5 мин после введения, и затем, постепенно нивелируются в течении 30 мин (Strassman et al., 1996). После внутримышечного введения раствора гидрохлорида DMT, или фумарата DMT, в дозах от 0,2 до 1 мг/кг., первоначальные эффекты развиваются в течение от 2 до 5 минут, и длится в течении 30-60 минут. При внутримышечном введении вещества, психоактивные эффекты отличаются меньшей интенсивностью, в сравнении с внутривенным или ингаляционным путями введения (Szara, 2007). В отваре аяуаски DMT присутствует в концентрациях от 0,6 до 0,85 мг/л (Riba и др., 2003). После употребления отвара, первоначальные эффекты возникают спустя обычно 60 мин, пик действия приходится на 90 мин., от употребления.  Общая продолжительность действия составляет около 4 часов (Cakic et al., 2010). Средние дозы DMT, употребляемые посредством курения, и ингаляционно, составляют от 40 до 50 мг., в некоторых случаях доза может достигать до 100 мг., что скорее всего зависит от степени химической чистоты вещества (Shulgin, Shulgin, 1997). Первоначальный эффект, после курения DMT, наступает достаточно быстро, что можно сравнить с внутривенным введением вещества, но при этом общее действие длится менее 30 минут. Психоактивные эффекты DMT употребляемого посредством курения, отличаются выраженной интенсивностью (Strassman, 2001). Интраназальный способ употребления DMT в чистом виде, в дозах от 0,07-0,28 мг/кг., не вызывает каких-либо эффектов, что объясняется быстрым метаболизмом вещества. Ректальный способ введения DMT в виде биоксалатной соли, вызывал развитие психоактивных эффектов в дозе 1,7 мг / кг.

Синтез эндогенного DMT

Эндогенный DMT синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана, которая в процессе декарбоксилирования превращается в триптамин. В дальнейшем, триптамин в процессе трансметилирования ферментом индолэтиламин-N-метилтрансферазы (INMT) (при участии S-аденозилметионина в качестве субстрата, что катализирует добавление метильных групп), трансформируется в N-метилтриптамин (NMT) и DMT. NMT может выступать в качестве субстрата для INMT-зависимого биосинтеза DMT. INMT широко представлен в различных органах, и тканях организма: легких, щитовидной железе, и надпочечниках. INMT определяется в промежуточной стадии в плаценте, скелетных мышцах, сердце, тонком кишечнике, желудке, сетчатке глаза, поджелудочной железе и лимфатических узлах. Также большая концентрация INMT определяется в передних рогах спинного мозга (Mavlyutov et al., 2012). В головном мозге человека наибольшая активность INMT обнаруживается в лобно-париетальных и височных долях, в коре крючка височной доли, продолговатом мозге, миндалине, лобной коре. Исследования Cozzi et al. (2011) показали, что INMT также находится в шишковидной железе. Широкая распространенность INMT в организме человека, напрямую коррелирует с распространенностью DMT. Только малая часть DMT, располагающаяся внутри клеток, высвобождается в кровь. Это объясняет неравномерные концентрации DMT, отмеченные во многих исследованиях (Karkkainen et al., 2005; Barker et al., 2012).

Аккумуляция и депонирование

Как отмечалось выше, в настоящее время существует гипотеза о том, что высокие концентрации DMT могут накапливаться в нейронах (Frecska et al., 2013). В других органах, можно отметить, что DMТ в повышенных концентрациях накапливается в легких. Frecska и его коллеги (2013) в своих исследованиях описали трехэтапный процесс, посредством которого DMT аккумулируется и депонируется. На первом этапе DMT проникает через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта через эндотелиальную плазматическую мембрану. Процесс реализуется посредством Mg2+, и АТФ-зависимого поглощения. На этапе 2, аптейк DMT в клетки нейронов осуществляется посредством транспортеров серотонина (SERT) на нейроплазматической мембране (Nagai et al., 2007). На этапе 3 связывание DMT с синаптическими везикулами цитоплазмы осуществляется с помощью VMAT2 (Cozzi et al., 2009). Отсюда можно сделать вывод о том, что DMT (и другие триптамины) являются субстратами для VMAT2 и SERT транспортеров. После того, как процесс аптейка и депонирования DMT завершен, последний может оставаться в везикулах как минимум в течение 1 недели, и при этом может высвобождаться от различных стимульных реакций (Vitale et al., 2011).

Биодоступность экзогенного DMT.

При пероральном употреблении DMT, как правило не возникает каких-либо значимых психоактивных эффектов. Прежде всего это связано с влиянием моноаминоксидазы (МАО), фермента (расположенного в митохондриях), который ответственен за процессы окисления эндогенных биогенных аминов. Для возникновения психоделических эффектов, концентрация DMT в плазме должна составлять от 12 до 90 μg/L (Riba et al., 2003; Yritia et al., 2002). С целью повышения биодоступности DMT, отвары аяуаски, содержат в своем составе Banisteriopsis caapi и другие алкалоиды бета-карболинов, Гармалы, которые действуют как ингибиторы (MAOI). В условиях эксперимента ингибиторы МАО-А, продлевают период полувыведения DMT в головном мозге лабораторных моделей (Lu et al., 1974). В среднем одна доза аяуаски в количестве 100 мл., содержит около 24 мг. DMT (Callaway et al., 1996). DMT сам по себе является селективным ингибитором моноаминоксидазы типа A, короткого действия. При употреблении в высоких дозах (максимальный эффект развивается при достижении плазменной концентрации в дозе 50 мг/кг).

Разрушение и элиминация

DMT в первую очередь метаболизируется с помощью МАО. На сегодняшний день есть данные, что DMT может метаболизироваться с помощью пероксидаз, что в итоге приводит к появлению ряда других метаболитов. В многочисленных исследованиях, как с участием добровольцев, так и на лабораторных моделях, ни один из метаболитов DMT, не демонстрировал психоактивных эффектов. Основными метаболитами экзогенного DMT являются: DMT-NO и IAA (Barker et al., 2013). Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что метаболизм DMT отличается в головном мозге, и периферических органах (Barker et al., 1980). У людей-добровольцев IAA был выделен в количестве 8,3% от введенной ранее дозы DMT (Riba et al., 2012). Очень незначительная концентрация неизмененного DMT, была обнаружена в моче потребителей аяуаски, несмотря на то, что в составе отвара содержаться алкалоиды гармалы (ингибитор MAO) (McIlhenny et al., 2011). В другом исследовании с участием людей-добровольцев, 0,16% DMT выделялось в неизмененном виде (в ходе эксперимента DMТ вводили внутримышечно) в суточном исследовании мочи. Около 1,8% от введенной дозы DMТ определялось в сыворотке крови в любой промежуток времени всего эксперимента. Процесс окислительного дезаминирования DMТ с участием МАО не является единственным путем метаболизма у людей (Riba et al., 2012). Gomes et al. (2014) предполагает, что процесс окисления пероксидазами, является альтернативным путем метаболизма DMТ, в процессе которого увеличение цитотоксической активности мононуклеарных клеток периферической крови (Tourino et al., 2013). В случае «альтернативного метаболизма» образуются следующие метаболиты: гидрокси-DMT; N, N-диметил-N-формил-кинурамин; N, N-диметил-кинурамин.

Лабораторное типирование эндогенного DMT в крови, моче, и спиномозговой жидкости.

DMT, как любое как эндогенное соединение человеческого организма, может быть подвергнуто количественному анализу, в таких биосредах, как кровь, моча, и спинномозговая жидкость. Уровень эндогенного DMT, не зависит от типа пищи, или функционального состояния кишечника (Barker et al., 2012). До настоящего времени не известно, как влияют на синтез эндогенного DMT циркадные ритмы. Также нет убедительных данных о тканях и органах, являющихся источниками эндогенного DMT. Принято считать, что надпочечники и легкие являются наиболее распространенными местами для синтеза DMT в организме. В обзоре, опубликованном Barker в 2012 году, анализируются данные 69 исследований, посвященных изучению эндогенного DMT, и его концентрации в биологических средах: моче (29 исследований), крови (11 исследований) и спиномозговой жидкости (4 исследования) с 1955 по 2010 год. В первую очередь во всех исследованиях сравнивались уровни DMT здоровых лиц, и пациентов, страдающих расстройствами шизофренического спектра. Было обследовано 136 человек (из них-82 пациента с расстройствами эндогенной природы). 34 пациента и 22 человека входящих в контрольную группу демонстрировали концентрации DMT выше порогового значения. Концентрация DMT находилась в пределах от 0,12 до 100 нг/мл. Исходя из полученных данных, был сделан вывод о том, что концентрация эндогенного DMT в человеческом организме, не связана напрямую с наличием эндогенного заболевания (Barker et al., 2012).

Фармакодинамика. Клинические эффекты DMT.

Пероральное употребление DMT, в различных вариантах, вызывает ряд поведенческих и нейрохимических эффектов: снижение двигательной активности (Pic-Taylor et al., 2015), нарушения когнитивных функций (Alonso et al., 2015; Bouso et al., 2013), симпатомиметические эффекты, повышение уровня пролактина, кортизола, лимфопению (Dos Santos, et al., 2011). Потребляемые в рекреационных целях дозы аяуаски, в 15-30 раз выше, чем дозы отвара, используемые в ритуальных целях, способны многократно увеличивать серотонинергическую нейротрансмиссию (Pic-Taylor et al., 2015). Длительное употребление аяуаски вызывает морфологические изменения в головном мозге. Потребители аяуаски со стажем при выполнении МРТ-исследования демонстрируют разницу в структурах среднего мозга, в сравнении с контрольной группой (Bouso et al., 2013, Bouso et al., 2015).

Толерантность.

Во многих исследованиях, посвященных DMT, отмечается, что даже длительное употребление DMT в рекреационных целях, не вызывает роста толерантности. В исследованиях на добровольцах, которым вводили внутривенно 4 раза одинаковые дозы DMT с интервалом в 30 минут, не отмечалась толерантность к психоактивным эффектам DMT, по шкале оценки галлюциногена (Hallucinogen Rating Scale) Strassman et al. (1996). По мнению некоторых исследователей, о росте толерантности при рекреационном употреблении DMТ, можно говорить лишь применительно к сердечно-сосудистым, вегетативным, и другим периферическим эффектам DMТ, что скорее всего указывает на индивидуальную чувствительность к веществу, и его переносимость, не относящиеся к толерантности (Grant, 1999).

Эффекты, оказываемые DMТ.

По причине того, что рекреационное употребление галлюциногенов не оказывает существенного влияния на систему подкрепления/вознаграждения головного мозга, тесты дискриминации наркотических веществ часто используются в качестве модели в исследованиях у животных, с целью лучшего понимания поведенческих эффектов галлюциногенов. Как правило, в подобных экспериментах, наркотические вещества сходные более чем на 80% по оказываемым эффектам, считаются «полной заменой». И наоборот, новые малоизученные соединения, могут выступать в роли дискриминационных стимулов, а известные соединения могут быть исследованы как замена или антагонизм новых соединений (Gatch et al., 2009). Асимметричные данные полученные при перекрестном замещении (когда соединение А заменяет соединение B, при этом соединение B не заменяет соединение A) указывают на то, что два соединения могут иметь сходные (перекрестные), но не идентичные механизмы действия (Grant, 1999). В опытах дискриминации, на лабораторных моделях было доказано, что DMT действует в большей степени как агонист 5-HT 2A рецепторов, чем антагонист 5-HT 2A рецепторов (Smith et al., 1998). Несмотря на очень короткий период действия, в условиях лаборатории DMT может выступать в качестве как дискриминационного стимульного вещества (Gatch et al., 2009). Достаточно много синтетических фенэтиламиновых галлюциногенов могут полностью «заменить» DMT: DOM, DOC, LSD, 2,5-диметокси-4-метилфенэтиламин (2C-D), 2,5-диметокси-4-этилфенэтиламин (2C-E), 2,5-диметокси-4-йодфенэтиламин (2С-I) (Eshleman et al., 2014). При этом галлюциногены триптаминовой структуры в опытах дискриминации демонстрировали различные эффекты: DiPT и 5-метоксидиэтилтриптамин (5-MeO-DET) демонстрировали полное замещение, 4-гидрокси-N, N-диизопропилтриптамин (4-OH-DiPT) и 5 -метокси-N-изопропил-N-метилтриптамина (5-MeO-IMPT)-частичное замещение. Практически без эффектов, оказалось сравнение 5-метокси-α-метилтриптамина (5-MeO-αMT), и DMT (Gatch et al. 2009, 2011). Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что серотонинергические галлюциногены вызывают стимульные дискриминационные эффекты сходные, но не полностью идентичные DMT.

Фармакологические механизмы

Принято считать, что взаимодействие психоделиков с рецепторами типа 5-НТ2А, является необходимым, но недостаточным условием для возникновения галлюциногенных эффектов. Рецепторы типа 5-НТ2С и 5-НТ1А, также могут играть важную роль в формировании галлюциногенных эффектов (Nichols, 2004). При употреблении DMT, возникает сложный, многоступенчатый процесс взаимодействия вещества с различными серотониновыми рецепторами, ионотропными и метаботропными рецепторами глутамата, дофамина, ацетилхолина, ТААR и сигма-1-рецепторами.

Серотонин

В большинстве современных исследований, посвященных DMT, и «классическим» психоделикам, основное внимание уделяется роли частичного агониста серотониновых рецепторов (5-НТ), прежде всего подтипов 1А, 2А и 2С, с преобладанием большего аффинитета к рецепторам 5-НТ2А данных веществ. DMT связывает рецепторы 5-HT1A, 5-HT1B, 5- HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6 и 5-HT7 с аффинностью в диапазоне от 39 нМ до 2,1 мкМ (Keizer et al., 2009). Предположительно, рецептор 5-НТ2А является основной мишенью для «классических» серотонинергических психоделических соединений, таких как LSD, DOI, псилоцин и мескалин, при этом 5-НТ1А и 5-НТ2С рецепторы также могут играть определенную роль (Nichols 2004). В различных исследованиях отмечается, что DMT способен связывается со всеми тремя из этих рецепторов, включая 5-HT1A, 5-HT 2A и 5-HT 2C-рецепторы (Nagai et al., 2007; Cozzi et al., 2009; Gatch et al. 2011). Агонистические свойства и аффинность в отношении 5-HT1A-рецепторов варьируются среди «классических» психоделиков. Агонистическая активность рецепторов типа 5-НТ1А вступает в противовес воздействию агонистов 5-HT2AR рецепторов (Jacob, Presti, 2005). Антагонизм в отношении 5-HT1A рецепторов значительно увеличивает психоактивные эффекты DMT (Strassman, 1996). DMT, как и другие галлюциногены триптаминовой структуры, ингибирует повышение температуры в области клеток дорсального шва. Предположительно, именно этот механизм является базовой основой психоделических эффектов, который может быть обусловлен стимуляцией 5HT1A соматодендритных рецепторов. В отдельных работах отмечается, что DMT способен связываться с 5-HT1D-рецепторами, а также с 5-HT3 рецепторами, при этом исследований посвященных возможной роли данных рецепторов в механизмах действия DMT, в доступной научной литературе-нет. В исследовании Delgado (2005) показано, что 5-HT1 и 5-HT3-рецепторы принимают участие в процессах, отвечающих за анксиолитическое действие, в частности при употреблении DMT. DMT является агонистом рецепторов типа 5-HT2C. В опытах дискриминации наркотиков DMT-подобные эффекты частично блокировались введением селективного антагониста 5-HT2C, SB242084 (Carbonaro et al., 2015). Рецепторы типа 5-НТ2А, скорее всего, принимают участие, но полностью не объясняют развитие галлюцинаторных нарушений, характерных для «классических» галлюциногенов. Психоделические вещества и вещества с психоделикоподобным действием, включая MDMA, 5-MeO-DMT, DET (Wallach, 2009) и DiPT (Gatch et al., 2011; Carbonaro et al., 2015) являются агонистами 5-HT 2A-рецепторов. Для данных соединений основными проявлениями интоксикации являются исключительно аффективные нарушения, лишенные галлюцинаторных проявлений, характерных для других психоделиков, таких как DMT (Fantegrossi et al., 2006). Исключением являются редкие случаи, когда отдельные особенности индивидуальной чувствительности потребителей данной группы веществ, относятся к биологической составляющей (Wallach, 2009). DMT, как и другие «классические» галлюциногены, способен увеличивать концентрацию 5-HT, и/или замедлять синтез 5-HT (Nichols, 2004). DMT ингибирует транспорт SERT и VMAT2, выступая в роли субстрата, а не блокатора аптейка.

Взаимодействие глутамата и 5-НТ рецепторов.

В течение последнего десятилетия, появилось множество исследований, посвященных изучению взаимодействия серотонина и глутамата, после введения DMT. Особый интерес для исследователей представляет изучение роли рецепторов метаботропного глутамата группы II (mGluR2/3), рецепторов NMDA, 5-НТ2А, в процессах модуляции уровня глутамата в синапсе. Глутаматные рецепторы группы II (mGluR2/3) могут выступать в роли потенциальных мишеней для опосредования галлюциногенных эффектов (Gonzalez-Maeso et al., 2007, 2008; Delille et al., 2012; Moreno et al., 2011; Winter et al., 2004). Агонисты рецепторов mGlu2/3 действуя пресинаптически, подавляют высвобождение глутамата. Антагонисты mGluR2/3 увеличивают количество глутамата в синапсе, тем самым потенцируя развитие галлюцинаторных или психоделических эффектов. Антагонист рецепторов mGlu2/3 (LY341495) уменьшал эффекты после введения низких доз DMT в лабораторных условиях (Carbonaro et al., 2015). В сравнении с выше приведенными данными, агонист mGluR2 рецепторов, блокировал стимульные дискриминационные эффекты LSD, при этом антагонист mGluR2 рецепторов облегчал стимульные дискриминационные эффекты LSD (Winter et al., 2004). Все это может означать, что mGlu2-рецепторы являются неотъемлемым звеном в патогенезе развития галлюциногенной активности (Moreno et al. 2011). Систематическое введение DOI (2,5-диметокси-4-йод-амфетамина) увеличивает выброс глутамата в вентральной тегментальной области (Pehek et al., 2006). Потенциально возможным объяснением данных эффектов является то, что mGlu2-рецепторы локализуются в ЦНС совместно с рецепторами 5-HT2A, образуя гетерорецепторные комплексы (Delille et al., 2012; Gonzalez-Maeso et al., 2007; 2008). Было высказано предположение, что гетерорецепторные комплексы, индуцируют специфические для психоделических веществ, вторичные мессенджеры (Gonzalez-Maeso et al., 2007; 2008). В некоторых работах отмечается, что NMDA-рецепторы также могут играть роль в опосредовании эффектов DMT. В лабораторных условиях DMT частично блокировал стимульные дискриминационные эффекты фенциклидина, вызвавшего галлюцинации, посредством действия на NMDA-рецепторы (West et al., 2000). Активирующее влияние DMT на сигма-1-рецепторы может привести к потенцированию действия NMDA-рецепторов (Cozzi et al., 2009).

Дофамин.

DMT не обладает прямыми дофаминергическими свойствами, так как, он не стимулирует выработку чувствительной к дофамину (DA) аденилатциклазы.

Ацетилхолин

Исследований, посвященных изучению влияния DMT на синтез и уровень ацетилхолина, в научной литературе представлено очень мало. В лабораторных условиях введение DMT не влияло на уровень ацетилхолина в коре (Haubrich, Wang, 1977).

Рецепторы трейс-аминов

Рецепторы трейс-аминов (TAARs) представляют собой недавно обнаруженный класс рецепторов, которые предположительно играют одну из главенствующих ролей в развитии психоактивных эффектов DMT, и других психоделических веществ. Уровень трейс-аминов p-tyramine и p-PEA стимулирующих производство цАМФ, обычно измеряют для оценки активности TAAR-системы. При введении DMT, последний связывается с rTAAR-1 рецепторами с высоким уровнем сродства, действуя как агонист. В дальнейшем происходит активация аденилатциклазы и результирующее накопление цАМФ в клетках HEK293, трансфецированных с рецепторами TAAR1. Другие психоделические вещества, такие как (+/-) DOI, d-LSD, и 5-MeO-DMT, а также НПАВ не относящиеся к психоделическим веществам, такие как R (+) лизурид, (+/-) MDMA, и амфетамин, также стимулируют продукцию цАМФ, путем связывания с TAAR1 рецепторами. Влияние на вторичные мессенджеры не является селективным ни для одного из приведенных выше соединений, так как описанные эффекты наблюдались при концентрации приблизительно 1 мкМ (другие концентрации в эксперименте не исследовались) (Bunzow et al., 2001). На момент написания настоящего обзора в научной литературе представлено очень мало исследований о роли TAAR рецепторов, в механизмах действия DMT на организм человека. Данное обстоятельство затрудняет понимание того, какую роль играет этот класс рецепторов, в реализации эффектов эндогенного и экзогенно вводимого DMT. Необходимо провести больше количество исследований, чтобы понять важность ТААR рецепторов в развитии психоделических эффектов.

Сигма-1 рецепторы.

Сигма-1-рецепторы когда-то считались одним из подтипов опиоидных рецепторов. Данный тип рецепторов, занимает ведущие позиции в патогенезе ряда психических, неврологических, и соматических заболеваний: химические и нехимические зависимости, депрессия, парамнезии, боль, инсульт, онкологическая патология (Collier et al., 2007). Данный тип рецепторов широко распространен в человеческом организме: ЦНС, печень, сердце, легкие, надпочечники, селезенка, поджелудочная железа (Hayashi, Su, 2007). Рецепторы локализованы между эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями (Cozzi et al., 2009). Активация рецепторов сигма-1 может приводить к потенцированию роли NMDA-рецепторов. Многие НПАВ, обладают сродством к сигма-1-рецепторам (Fontanilla et al., 2009). DMT-синтезирующий фермент индол-этиламин-N-метилтрансфераза, наряду с сигма-1-рецепторами, локализуется в C-терминалах моторных нейронов (Mavlyutov et al., 2012). Данное обстоятельство указывает на то, что для активации сигма-1 рецепторов, в организме должен быть сбалансированный уровень эндогенного DMT (Fontanilla et al. 2009). Вполне логично возникает вопрос, если DMT в большинстве случаев определяется в следовом количестве у большинства людей, и при этом быстро метаболизируется (Burchett, Hicks, 2006), как уровень эндогенного DMT может повышаться настолько, чтобы влиять на эффекты, реализуемые посредством сигма-1 рецепторов? Возможным объяснением этого феномена, является трехступенчатый процесс накопления и депонирования DMT в организме, который включает в себя активный перенос через гематоэнцефалический барьер, и роль DMT в качестве субстрата транспортеров SERT на поверхности клетки (Nagai et al., 2007). На нейрональном уровне это происходит с помощью VMAT2 (Cozzi et al., 2009). Рецепторы сигма-1 могут опосредовано влиять на развитие эффектов после введения DMT (Su et al., 2009). Агонисты рецепторов сигма-1 рецепторов способны оказывать нейропротективное действие, реализуемое несколькими механизмами (Frecska et al., 2013). В некоторых исследованиях отмечается, что введение DMT может уменьшать процессы воспаления, через активацию сигма-1-рецепторов (Szabo, Rajnavdgyi, 2014). В ряде экспериментов показано, что DMT индуцирует пластичность нейронов (Ruscher et al., 2011; Tsai et al., 2009; Kourrich et al., 2012). Рецепторы Sigma-1 могут оказывать регулирующее влияние на жизненный цикл клетки, и процессы пролиферации (Collina et al., 2013). Если DMT является эндогенным агонистом рецепторов Sigma-1, это объясняет физиологическую значимость и важность трехступенчатого процесса аптейка DMT. Процессы нейропластичности, зависящие от сигма-1 рецепторов, подробно описаны в ряде работ (Frecska et al., 2013; Kourrich et al., 2012; Ruscher et al., 2011; Tsai et al., 2009). Frecska и коллеги (2013) предполагают, что роль эндогенного DMT может быть протективной в ряде острых сердечных катастроф, а также в период перинатального развития, процессах иммунорегуляции, и при онкологической патологии.

Влияние на стимуляцию генов

Через систему вторичных мессенджеров, DMT может оказывать влияние на скорость генетической транскрипции. Некоторыми исследователями отмечается, что DMT кодирует транскрипционные факторы c-fos (Frankel, Cunningham 2002), egr-1 и egr-2, которые связаны с синаптической пластичностью (Gonzalez-Maeso et al., 2007). После экспериментального введения DMT, наблюдается увеличение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF) (Gewirtz et al., 2002). Экспрессия BDNF напрямую связана с синаптической пластичностью, и такими когнитивными процессами, как память и внимание, модуляция эффективности и пластичности синапсов (Jones et al., 2000; DeSteno, Schmauss, 2008; Soule et al., 2006). Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что DMT взаимодействует с различными ионотропными и метаботропными рецепторами. Эффекты от введения больших доз экзогенного DMT, чаще реализуются посредством рецепторного влияния 5-НТ2А рецепторов. Рецепторы 5-НТ2С играют в данном процессе незначительную роль. Центральную роль в развитии психоактивных эффектов играют mGlu2/3-рецепторы, взаимодействуя с серотонинергическими и другими глутаматергическими рецепторами. DMT не оказывает прямого воздействия на DA рецепторы, при этом косвенно меняет уровень дофамина в организме, что приводит к различным нейрохимическим и поведенческим эффектам. При введении внутрь DMT не изменяет уровень ацетилхолина. DMT может выступать в роли эндогенного лиганда в TAAR и сигма-1-рецепторах, принимая участие в раде важных физиологических процессах.

Экспериментальное использование DMT в моделировании психических расстройств

За последние 5-7 лет, в научной литературе наблюдается возрождение интереса к возможностям клинического применения галлюциногенов. Одними из первых научных публикаций по данному вопросу, была серия контролируемых клинических исследований DMT проведенная в 90-х годах прошлого столетия (Strassman et al., 1994, 1996). В результатах данных исследований сообщалось, что DMT в чистом виде, обладает выраженным сердечно-сосудистым эффектом, а также различными психоактивными эффектами. Производимые DMT сердечно-сосудистые эффекты исключают использование чистого DMT в лечебных целях (Barbosa et al., 2012). Потребители аяуаски с большим стажем, в экспериментах (нейропсихологических тестах) демонстрировали лучшую эффективность в сравнении с контрольной группой (Bouso et al., 2012). В другом исследовании при изучении катамнеза, данная категория испытуемых демонстрировала меньший процент злоупотребления психоактивными веществами, и меньший процент психических/психосоциальных проблем, в сравнении с контрольной группой (Fábregas et al.,2010).

Шизофрения

Принято считать, что «классическими» позитивными симптомами шизофрении являются бредовые переживания, и различные по структуре галлюцинаторные нарушения. Именно по данной причине галлюциногенные соединения, зачастую являлись экспериментальным инструментом, при попытках моделирования шизофренического процесса. Принимая во внимание, что «классические» галлюциногены оказывают эффекты в основном за счет активации 5-HT2A-рецепторов, серотониновая модель шизофрении, может являться альтернативой дофаминовой модели (Nichols, 2004). На основе теории дофаминовой модели шизофрении, был разработан широкий спектр лечебных препаратов, которые прочно закрепились во врачебной практике. Следует отметить, что препараты, появившиеся на рынке в числе первых, не позволяют полностью купировать весь диапазон продуктивной симптоматики, наблюдаемой во время психотических эпизодов, вызывая при этом большой спектр побочных эффектов. Открытие факта, что DMT существует как эндогенное соединение, привело к потоку исследований, посвященных возможному использованию DMT, при моделировании шизофренического процесса, в 1960-х-1970-х годах прошлого столетия. Дальнейшие исследования показали, что концентрация эндогенного DMT увеличивались у пациентов с шизофренией, во время психотических эпизодов. Приведенные выше данные возобновили интерес к гипотезе о трансметилировании, как этиологическом факторе в развитии шизофрении. Химическая структура DMT, укладывается в данную гипотезу. DMT представляет собой индолалкиламин, являясь эндогенным соединением. Уровень эндогенного DMT может быть непосредственно связан с реакцией организма на стрессорные факторы (Myin-Germys, van Os, 2007; Grammenos, Barker, 2015). Как отмечалось ранее, DMT является активным компонентом в аяуаске (Pomilio et al., 1999; Ciprian-Ollivier et al., 1997). При употреблении данного напитка, в состоянии развиваются эффекты, напоминающие острый психотический эпизод: расстройства мышления, бредовые переживания, и галлюцинаторная симптоматика (Gouzoulis-Mayfrank, et al., 2005). По некоторым данным, при употреблении аяуаски, повышается уровень кортизола в сыворотке крови, что может служить косвенным подтверждением возможной роли DMT, в качестве медиатора шизофренического процесса (Strassman 1994, 1996). В более поздних по времени исследованиях изучалось влияние DMT на когнитивные функции у пациентов с шизофренией. Стандартным протоколом таких исследований являлось назначение DMT пациентам, с последующим выполнением различных когнитивных задач, под контролем FMRI (функциональная магниторезонансная томография). DMT замедлял время реакции в тестах на активное внимание (Daumann et al., 2008; Gouzoulis-Mayfrank, et al., 2006), уменьшал общую активность (Daumann et al., 2010). Применение DMT в экспериментах вызывало меньшие побочные эффекты, чем глутамат NMDA (Heekeren et al., 2008), который служил инструментом при проведении исследований глютаминэргической теории шизофрении. Резюмируя вышенаписанное, можно говорить о том, что DMT по-прежнему является одной из перспективных научных моделей серотонинергического патогенеза шизофрении, при этом на сегодняшний день, нет убедительных доказательств того, что эндогенный DMT является основным медиатором шизофренического процесса. Jacob и Presti (2005), наряду с другими исследователями предполагают, что эффекты эндогенного DMT опосредованы свойствами сигма-рецепторов (Grammenos, Barker, 2015).

Депрессия

Исследований, посвященных влиянию DMT-содержащих соединений на депрессивную симптоматику, в научной литературе представлено очень мало. В одном из экспериментальных исследований на добровольцах, являющихся потребителями аяуаски с многолетним стажем (> 10 лет), отмечалось снижение уровня гипотимии, под воздействием отвара (Santos et al., 2007). В другом открытом клиническом исследовании пациентов, страдающих депрессией, применение отвара аяуаски, привело к заметному снижению депрессивной симптоматики, без инверсии аффекта, в срок до 21 дня, после однократной дозы аяуаска (Osório et al., 2015). Три различных экспериментальных подхода, представленных выше (лабораторные животные модели, экспериментальное исследование людей добровольцев, и клиническое патопсихологическое исследование), позволяют предположить наличие потенциальных антидепрессивных эффектов DMT.

Тревога.

В экспериментах доказано, что при введении эффективных доз DMT, возникает седация, снижение двигательной активности, значительно уменьшается тревога (Frecska et al., 2008). Некоторыми исследователями высказывается гипотеза в роли эндогенного DMT, как анксиолитического средства (Jacob, Presti, 2005). В двух масштабных клинических исследованиях с участием добровольцев, отвар аяуаски уменьшал тревожный компонент у пациентов с депрессивным расстройством (Osório et al., 2015), и частоту панических атак, и тревогу у пациентов с ГТР (Santos et al., 2007). Приведенные выше данные не позволяют судить однозначно о том, что DMT может использоваться в качестве вспомогательного метода лечения тревоги. Скорее всего речь идет о том, что DMT может использоваться в определенных условиях, как например, псилоцибин используется для лечения тревоги у пациентов с онкологической патологией (Grob et al., 2011; Kometer et al., 2012). Необходимы тщательные многолетние экспериментально-клинические исследования, чтобы было возможно сделать заключение об эффективности DMT в качестве анксиолитического препарата.

Соматотропные эффекты DMT.

Сердечно-сосудистая система

Введение «стандартной» дозы DMT вызывает выраженные симпатомиметические эффекты: увеличение частоты сердечных сокращений, подъем артериального давления (Strassman et al., 1994). В условиях эксперимента добровольцам вводился антагонист 5-HT1A, пиндолол, наряду с введением DMT. При этих искусственно созданных условиях, отмечалось незначительное увеличение ЧСС, однако повышение АД, как и в первом случае отмечалось до высоких цифр (Strassman, 1996). Явления соматогенной толерантности к производимым DMT эффектам, исследовалось путем введения DMT добровольцам четыре раза в течении эксперимента, с интервалом в 30 минут. Прогрессирующее снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось во всех четырех попытках. Цифры артериального давления оставались неизменно высокими (Strassman, et al., 1996). В условиях другого эксперимента, употребление двух повторяющихся доз аяуаски, на 4 часа стойко снижало систолическое артериальное давление, и приводило к уменьшению числа сердечных сокращений (Dos Santos et al., 2012). Длительное употребление DMT-содержащих отваров, может приводить к опасным последствиям. У лабораторных моделей 14-дневное введение аяуаски, изменило структуру аорты, что привело к утолщению стенок аорты, и сужению ее просвета (Pitol et al., 2015).

Терминальные состояния/Остановка сердца

Предположительно DMT способен продлевать жизнь головного мозга при терминальных состояниях. Frecska (2013) отмечает, что при развитии агонального состояния, легкие начинают синтезировать DMT в больших количествах. В дальнейшем, в течение нескольких секунд, происходит высвобождение DMT в кровеносное русло. В токе крови DMT защищен от разрушения, так как, ферменты MAO дезаминируют только первичные амины (McEwen, Sober, 1967). DMT являясь третичным амином, достигает головного мозга практически в неизмененном виде. Таким образом, во время развития терминального состояния, DMT потенциально может защитить головной мозг на больший период времени, пока сам мозг не может вырабатывать DMT. Strassman (2001) полагает, что DMT принадлежит далеко не последняя роль, в процессах умирания.

Эндокринная система

При введении добровольцам DMT увеличивал уровни кортикотропина, кортизола, пролактина и гормона роста (Strassman et al., 1994). Явления соматогенной толерантности, исследовалось путем четырехкратного введения DMT добровольцам с интервалом в 30 минут в течении эксперимента. Практически у всех добровольцев отмечалась толерантность к увеличению уровней кортикотропина, пролактина и кортизола (Strassman, et al., 1996). Аналогично условиям первого эксперимента, употребление отвара аяуаски, приводило к увеличению уровней пролактина и кортизола у добровольцев (Dos Santos, et al., 2011, 2012). Повторное употребление отвара аяуаски, вызывало понижение уровня GH (гормона роста) (Dos Santos et al., 2012).

Иммунная система/Иммунорегуляция

По данным некоторых авторов, употребление отвара аяуаски приводит к уменьшению процента лимфоцитов CD3-CD4. Однако, при этом увеличивается количество естественных клеток-киллеров (Dos Santos et al., 2011). Введение DMT приводит к увеличению цитотоксической активности мононуклеарных клеток периферической крови, в линии клеток глиомы человека A172 (Tourino et al., 2013). В другом исследовании DMT не проявлял цитотоксичности к клеткам карциномы KB или HepG2 (Gan et al., 2008). По мнению некоторых авторов DMT и родственные соединения могут оказывать противовоспалительный эффект (Szabo et al., 2014). Согласно недавним данным серотонин играет важную роль в процессах иммунорегуляции (Ahern, 2011; Cloez-Tayarani, Changeux 2007; Leon-Ponte et al., 2007; O’Connell et al., 2006). DMT также может играть роль в процессах иммунорегуляции, путем активации Sigma-1 и 5-HT2A-рецепторов (Gekker et al., 2006). Введение DMT в экспериментах in vitro, приводило к увеличению секретируемых интерферонов (β и γ) in vitro, в культурах NK-клеток и дендритных клеток (Caraglia et al., 2009; Gonzalez-Navajas et al., 2012; Szabo et al., 2012; Windbichler et al., 2000).

Обсуждение

DMT–является соединением, широко встречающемся в растительном и животном мире. Широко распространенное употребление DMT в виде отвара аяуаски, привело к росту научных исследований, с одной стороны посвященных неблагоприятным последствиям для здоровья вследствие употребления аяуаски, а с другой стороны- абсолютно не доказанным потенциальным преимуществам, связанным с употреблением отвара аяуаски. Немногочисленные научные сообщения посвящены неблагоприятным последствиям для здоровья, связанных с употреблением отвара аяуаски (Barbosa et al., 2012). Аяуаска у неопытных потребителей действительно вызывала преходящее, умеренное, нарушение когнитивной функций. У потребителей с минимальным опытом, практически не наблюдалось ухудшений со стороны психики (Bouso et al., 2013). Описанные в настоящем обзоре сердечно-сосудистые и эндокринные эффекты, возникающие в состоянии после введения DMТ, можно рассматривать как побочные эффекты, или эффекты, связанные с индивидуальной чувствительностью. Требует дальнейшего изучения возможность развития тератогенных эффектов вследствие употребления DMТ (Gardner et al., 2014).

Выводы

Психоактивные эффекты, вызываемые DMT, в большей степени обусловлены влиянием на 5-HT2A рецепторы, при этом не исключается роль других рецепторных систем, например, метаботропных и глутаматных рецепторов. На сегодняшний день убедительных доказательств роста толерантности, и формирования синдрома зависимости от DMT, в научной литературе не представлено. Несмотря на разрозненные сообщения о том, что DMT может выступать в качестве средства лечения тревоги, злоупотребления психоактивными веществами, различного типа воспалений, или онкологической патологии-все это остается на уровне казуистики. Экспериментальных исследований по данным вопросам было проведено очень мало, и на сегодняшний день крайне преждевременно говорить о том, что DMT может применяться в клинической медицине.

Автор для корреспонденции: Анцыборов Андрей Викторович; e-mail: andrei.v.ancyborov@psyhohelp.com

http://psyhohelp.site/2018/0917/психофармакологические-аспекты-рекр/